Hasta ahora hemos investigado el paciente con niveles de bilirrubinas séricas y de hemoglobina con test especiales para determinar enfermedades hemolíticas. A continuación se estudian las hiperbilirrubinemias que llevan consigo alteraciones en otras pruebas como las aminotransferasas que indican el grado de daño del hepatocito, la fosfatasa alcalina que indica el grado de obstrucción del árbol biliar, el tiempo de protombina como marcador de función global del hígado y la albumina con la que se puede identificar si se trata de un evento crónico (neoplasias) o agudo.

En la historia clínica de éstos pacientes es importante interrogar la exposición a drogas o tóxicos los cuales pueden producir ictericia al hacer daño hepatocelular, exposición a procedimientos parenterales como transfusiones, uso de drogas compartiendo agujas, tatuajes y tipos de actividad sexual con el fin de investigar hepatitis B o C, VIH. Interrogar la proxiidad de otras personas ictéricas en el caso de epidemias de hepatitis A, salida a sitios endémicos de ciertas enfermedades como paludismo, dengue capaces de producir ictericia.

Se debe explorar también el abuso del alcohol a fin de investigar cirrosis o de otros hepatotóxicos como la utilización de plantas o drogas.

Es muy importante interrogar el tiempo de evolución de la ictericia así como si se acompaña o no de otros síntomas como dolor abdominal, cambios en el aspecto de orina y heces (colelitiasis-coledocolitiasis), artralgias, mialgias, vómito, fiebre (hepatitis).

En cuanto a la exploración física del paciente es importante buscar y verificar el estado nutricional, los estigmas de cirrosis como ascitis, hipertrofia de parótidas, ginecomastia,  pérdida de pilosidad, atrofia testicular, arañas vasculares , eritema palmar, circulación colateral de pared abdominal. Se deben buscar también signos de malignidad como adenopatías supraclaviculares, nódulos metastásicos en pared abdominal, o masas abdominales. Se deben buscar signos de enfermedad aguda como para el caso de la colelitiasis con coledocolitiasis y colangitis, signo de Murphy, fiebre y estado de conciencia así como taquicardia.

Una vez efectuada la historia clínica completa  y la exploración física completa se solicitan los laboratorios  ya mencionados y según ellos  tendremos la posibilidad de identificar si se trata de una ictericia de origen hepatocelular o de origen colestático luego de lo cual  se definen laboratorios adicionales incluyendo imágenes diagnósticas.